1841年5月，鸦片战役第一阶段的战事结束，但英国并没有满意于既得利益，反而打算向长江下游的沿江地区发动大规模军事进攻，以割断中国的内陆交通线，封锁南北之间的贸易往来，甚至直接控制长江下游地区，迫使清政府接受更加苛刻的条件。早在年初，义律便提出了进攻扬子江的计划，但没能在英国议会上正式通过，所以未能实施。之后，英国议会经过激烈讨论和反复论证，批准了这个计划。1841年5月31日，英国首相下发了“进攻长江”的命令，并派专使璞鼎查全权负责详细事宜。
自6月5日从伦敦启程，只用了两个多月，璞鼎查便抵达香港岛侵华英军总部。8月21日，除留一部分兵力防守香港岛外，英军主力在璞鼎查的率领下向北进发，鸦片战役第二阶段的战事开始。英军相继攻下定海、镇海、宁波等地，但由于兵力有限，无法展开对沿江地区的有效进攻，虽也一度骚扰余姚、慈溪、奉化等地，但要么占领即退，要么虚张声势。璞鼎查无奈，向上级哀求支援，上级很爽快地允许了。在等待援军的日子里，璞鼎查因无事可做，便于1842年1月返回香港迎接援军。但直到5月，援军仍未到达，英军被迫收缩战线，自动退出了宁波、镇海等战略要地。
6月上旬，支援陆续到达香港岛，然后全力向北挺进，很快便与留守部队实现了“胜利大会师”。6月19日，实力大增的英军闪电般占领了上海。7月5日，又攻取战略要地镇江。但就在镇江战争期间，英军内部发生了严峻的霍乱。当时随军医生认为霍乱是传染性的，因此隔离成为重要的控制手段。镇江之战后，英军所有船只都被禁止随便往来和相互接触。但这些措施不仅没能阻止霍乱的蔓延，反而因与外界接触的减少和自身空间的封闭而加剧了霍乱的流行。
霍乱的流行使英军兵力受到严峻损失，作战能力大大下降，从而彻底打乱了英军的战略构想。尤其是当舰队蹒跚地来到南京城下的时候，英军更是显得焦躁不安，甚至对攻占南京信心不足。但箭在弦上，不可能随便更改，进退维谷中的英军只能强装欢颜，等待奇迹发生。谁知在这要害时刻，清政府竟然哀求与英国进行和平谈判，此举给处在两难困境中的英军以极大的欣慰，于是两国很快签订了《南京条约》。
若没有霍乱的流行，英军可能很快就能拿下南京，根本不会给清政府太多的应对预备和思索时间。而且，英军拿下南京后，可能不会就此罢手，而是乘着余威和声势进一步扩大战果，究竟英军的战略目标是整个江南地区。
但霍乱发生了，而且很严峻，在此种情况下，对于清政府会在什么时候、以何种方式结束这场战役，英军并没有多大掌握，至少没有料到清政府会在南京决战前夕屈服。英军决策层认为至少要拿下南京，清政府可能才会有所反应，谁知清政府的反应竟如此灵敏，这确实令英国人感到意外。可以说，在一定程度上，霍乱终止了鸦片战役。不过，话又说回来，假如清政府有较好的情报收集能力，鸦片战役也许会呈现另样的结果，中国近代史也许会有另外的发展走向。